Im Labor der Zukunft strömen die Proben durch Kanäle, die dünner als das menschliche Haar sind
©Science Photo Library/Alamy Stock

Informatik Ein ganzes Labor auf einem Chip

Das Labor der Zukunft könnte mikroskopisch klein sein. Doch verhalten sich Flüssigkeiten unter diesen Umständen ganz anders als in der makroskopischen Welt. Grund­lage für die Entwicklung solcher Chip­­labore ist das Ohmsche Gesetz von 1826

Medizinische Laboruntersuchungen sind technisch aufwendig, teuer und nur von spezialisiertem Personal durch­führ­bar. In vielen Ländern sind solche Analysen daher oft nicht machbar. Mit schwer­wiegenden Folgen: Unter anderem deshalb gehören infektiöse Erkrankungen dort nämlich noch immer zu den Haupt­todes­ursachen – obwohl deren Behandlung eigentlich leicht möglich wäre. Aus diesem Grund hat die Welt­gesundheits­organisation (WHO) Leitlinien für Diagnose­technologien ausgearbeitet: Diese sollen kosten­günstig, einfach und schnell verwendbar sowie möglichst präzise sein. Was auf den ersten Blick wie ein unlösbares Dilemma klingt, könnte mithilfe der „Mikro­fluidik“ Realität werden. Die Idee: das Labor auf dem Chip.

Solche Systeme gibt es bereits. Der Schwangerschaftstest gehört genauso dazu wie der Blut­zucker­test. Auch Blut­schnell­tests bei Herz­infarkten erfolgen bereits mithilfe dieser Systeme. Dabei geht es um die Analyse winziger Flüssig­keits­mengen im Bereich von wenigen Nanolitern – das entspricht ungefähr dem 100.000-stel Volumen eines Regen­tropfens.

In dieser mikroskopisch kleinen Welt verhalten sich Gase und Flüssig­keiten anders als in der makrosko­pischen. Reibungs­kräfte oder Turbulenzen spielen hier eine ganz andere Rolle. Wasser strömt nicht mehr aufgrund seines Gewichtes nach unten, sondern infolge der Kapillar­kräfte nach oben. Will man komplexere Analysen auf winzigen Chips durch­führen, sind zahl­reiche Hürden zu nehmen. So muss fest­gelegt werden, wie die Kanäle, durch die die Flüssigkeiten fließen, dimensioniert und verbunden werden sowie mit welchem Druck diese in die Chips injiziert und anschließend erhitzt, gemischt oder verdünnt werden.b

Mithilfe der von Andreas Grimmer entwickelten Algorithmen lassen sich mikrofluidische Chips nunmehr am Computer entwickeln und prüfen. Der aufwendige Bau von Prototypen nach dem Trial-and-Error-Verfahren entfällt
©Ingo Knopf (Montage: TEMPUS CORPORATE)
Mithilfe der von Andreas Grimmer entwickelten Algorithmen lassen sich mikrofluidische Chips nunmehr am Computer entwickeln und prüfen. Der aufwendige Bau von Prototypen nach dem Trial-and-Error-Verfahren entfällt

Derzeit basiert dieser Entwurfsprozess auf fummeliger Hand­arbeit – meist nach dem Trial-and-Error-­Verfahren. Dabei treffen die Ingenieur­innen und Ingenieure Annahmen und vereinfachen damit den Entwurfs­prozess. Mithilfe von lithografischen Ver­fahren, 3D-Druckern oder Fräsern stellen sie in Rein­räumen Proto­typen her, testen und verbessern sie – und müssen oft von vorne anfangen. Es wird so lange ausprobiert, bis der Chip endlich das gewünschte Verhalten zeigt. Eine zeit- und kosten­intensive Heran­gehens­weise.

Hilfe erhalten sie dabei ausgerechnet von Informatikerinnen und Informatikern. Die lassen sich von elektronischen Schaltungen inspirieren, mit denen sie in ihren Computern ja ständig zu tun haben. Die einfachste besteht aus Wider­ständen und Versorgungs­quellen. Schon in der Schule lernt man, derartige Schaltungen zu berechnen – nämlich mithilfe des Ohmschen Gesetzes, das den Zusammenhang zwischen der Spannung, dem Strom und dem elektrischen Wider­stand beschreibt.

Glücklicherweise sind sich elektronische Schaltungen und mikro­fluidische Chips in vielem sehr ähnlich: Mit einem gewissen Druck (äquivalent zur elektrischen Spannung) werden Flüssigkeiten in einen Chip injiziert. Dies führt zu einem Fluss (äquivalent zur Strom­stärke) in den Kanälen. Je länger und je kleiner der Querschnitt dieser Kanäle ist, umso mehr Kraft wird der Bewegung der Flüssigkeit entgegen­gesetzt (äquivalent zum elektrischen Wider­stand). Analog zum Ohmschen Gesetz gibt es nun einen Zusammen­hang zwischen Druck, Fluss und Strömungs­wider­stand. Tatsächlich lassen sich auch weitere Regeln – wie Reihen- und Parallel­schaltungen von Kanälen und deren Auswirkungen auf den Strömungs­wider­stand oder die Kirchhoffschen Regeln, mit denen sich Strom­kreise berechnen lassen – auf die Mikro­fluidik über­tragen.

Dies ist im Kern unser Lösungsansatz für den effektiven Entwurf von Labs-on-Chip: Wir versuchen nicht, die Prozesse der Mikro­fluidik mithilfe neuer hydro­dynamischer Gesetze zu beschreiben, sondern über­tragen das Wissen von Georg Simon Ohm, Gustav Robert Kirchhoff, Thomas Alva Edison oder Nikola Tesla, die im 19. Jahr­hundert die Grund­lagen für die Berechnung elektronischer Schaltungen legten. Zugleich machen wir uns die Entwicklung im Computer­bereich der letzten Jahr­zehnte zunutze. So werden Rechner, Smart­phones oder Mikro­chips längst nicht mehr per Hand entworfen (was bei mehreren Millionen Transistoren und Schalt­elementen auch gar nicht mehr möglich wäre). Statt­dessen kommen hocheffiziente Computer­programme der Entwurfs­automatisierung zur Anwendung.

Doch auch wenn die Gesetze der Mikrofluidik denen elektronischer Schaltungen ähneln, ist es natürlich ein Unter­schied, ob wir winzige Flüssig­keits­mengen bewegen oder elektrische Ströme. Wir müssen somit die mechanischen, elektronischen und optischen Bau­teile so auf dem Chip kombinieren, dass sich die winzigen Flüssig­keits­mengen durch alle Schritte einer chemischen Analyse bewegen. Das beginnt bei der Über­tragung der einzelnen Analyse­schritte auf mikro­fluidische Strukturen und der optimalen Platzierung der einzelnen Labor­komponenten auf dem Chip über die Simulation des winzigen Labors im Computer­modell bis hin zur Programmierung der Software, mit der sich das Ganze im späteren Betrieb steuern lässt.

Damit stehen sowohl die Grundlagen für die Berechnung mikro­fluidischer Systeme als auch die technischen Möglichkeiten für deren Konstruktion bereit. Anders als bisher müssen Entwürfe für mikro­fluidische Chips nicht mehr mühsam im Trial-and-Error-Verfahren hergestellt werden. Denn weil sich viele Parameter durch unsere Algorithmen automatisch ermitteln lassen, kann man die Chips bereits am Computer nun sehr genau berechnen und anschließend simulieren – und damit bereits früh prüfen, ob ein am Computer konstruiertes Minilabor am Ende so funktioniert wie geplant.

Ein Beispiel: Bisher dauerte der Bau eines mikro­fluidischen Chips, mit dem sich die Wirksamkeit eines Medikaments testen lässt, mehr als ein Monat. Mit den von uns vorgestellten Methoden gelang dies inner­halb eines Tages! Dabei können wir inner­halb von wenigen Sekunden den optimalen Entwurf berechnen. Die Anzahl der not­wendigen Proto­typen kann somit reduziert und Zeit und Kosten gespart werden.

Noch stehen wir am Anfang einer womöglich spektakulären Entwicklung. Am wichtigsten dabei: Weil sich die winzigen Labore in großen Stück­zahlen herstellen lassen, werden sie preis­wert zu haben sein und dürften deshalb eine weite Verbreitung finden. In Wasser­werken etwa könnten die kleinen Labore Alarm auslösen, sobald bestimmte Stoffe einen Grenz­wert über­schreiten. Als fester Bestand­teil von Lebens­mittel­verpackungen könnte ein solches Kleinst­labor jederzeit anzeigen, wenn sich Schimmel­pilze bilden oder die erste Fäulnis auftritt.

Die größten Hoffnungen liegen in medizinischen Anwendungen. Wenn wir zukünftig beispiels­weise unser Blut schnell und einfach selber analysieren und die Werte per Smart­phone direkt an den Haus­arzt über­mitteln können, dürfte sich die Zahl über­flüs­siger Arzt­besuche deutlich verringern. Und natürlich wären dann auch die wichtigen Kriterien der WHO erfüllt. Gerade die Menschen in ärmeren Ländern würden von den schnell, preis­wert und in großer Zahl durch­führ­baren Blut­unter­suchungen profitieren.

Roboter im Blut

Auch in der Mikro­robotik gilt: Man kann große Maschinen nicht einfach verkleinern

In dem Film „Die phantastische Reise“ lässt sich ein Mediziner­team mithilfe einer neu­artigen Methode mitsamt U-Boot auf Mikroben­größe schrumpfen, reist dann durch die Blut­bahn eines über­gelaufenen tschechischen Forschers in dessen Gehirn und entfernt ein gefähr­liches Blut­gerinnsel. Als der Film 1966 in die Kinos kam, klang das Ganze noch über­aus fantastisch. Heute, 53 Jahre später, ist nur noch das Schrumpfen von uns selbst unvorstellbar.

Winzig kleine Roboter, die durch die Arterien sausen, sind indes nur noch insofern Zukunfts­musik, als dass wir von fünf oder zehn Jahren sprechen, bis sie zum Einsatz kommen. So wie bei der Entwicklung von Chip­laboren gilt aber auch in der Mikro­robotik, dass sich große Systeme nicht beliebig miniaturisieren lassen. Mechanische Maschinchen sind zu groß, um sich im menschlichen ­Körper zu bewegen. Zudem benötigen Zahn­räder und Getriebe ­entsprechende Energie­quellen.

Ganz anders funktionieren deshalb die „Mikro­schwimmer“ (Bild). Ihre Bewegungen erinnern an die von Bakterien oder kleinen Würmern. Das kürzlich von Bradley Nelson und seinem Team von der ETH Zürich vorgestellte Gebilde ist einige Milli­meter lang und besteht aus teils magnetischen Nano­teilchen, die sich durch ein von außen angelegtes Magnet­feld bewegen lassen. So schlängeln sich die derart gesteuerten Schwimmer mühe­los durch komplizierte Röhren­systeme.

Eines gar nicht fernen Tages werden solche Roboter auch in den Gefäßen unseres Körpers ihren Dienst tun. Sie können dann beispiels­­weise Tumore im Körper ansteuern und Medikamente gezielt dort ver­abreichen, wo sie benötigt werden. Sobald sie ihren Dienst erfüllt haben, zersetzen sie sich und verschwinden spurlos.

Von Joachim Schüring

Ein winziger Roboter schlängelt sich durch ein Glasröhrchen
©ETH Zürich
Ein winziger Roboter schlängelt sich durch ein Glasröhrchen
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